Avere una storia familiare di Alzheimer o una variante genetica associata a un rischio maggiore non significa essere destinati ad ammalarsi. Tra persone con lo stesso profilo genetico, infatti, alcune sviluppano la malattia e altre no. Un nuovo studio pubblicato su Nature Aging prova a chiarire una parte di questa differenza concentrandosi non sui neuroni, ma sui piccoli vasi sanguigni del cervello e sulla barriera emato-encefalica.
Questa barriera funziona come un filtro selettivo tra il sangue e il tessuto cerebrale. Le cellule dei capillari e gli astrociti, che svolgono funzioni di sostegno, permettono il passaggio dei nutrienti e ostacolano quello delle sostanze potenzialmente dannose. Nell’Alzheimer la barriera può perdere tenuta già nelle fasi iniziali, soprattutto nelle persone portatrici della variante APOE4. Il collegamento tra la variante genetica e il malfunzionamento dei vasi, però, non era ancora del tutto chiaro.
Il ruolo della fibronectina
Per indagare il fenomeno, i ricercatori hanno utilizzato diversi modelli: tessuto cerebrale proveniente da poco più di venti donatori deceduti, campioni di liquido cerebrospinale, vasi ricostruiti in laboratorio a partire da cellule staminali umane, topi portatori della variante umana e pesci zebra, utili per osservare direttamente i vasi.
Il possibile elemento chiave emerso dal lavoro è la fibronectina, una proteina che contribuisce al sostegno tra le cellule e alla riparazione dei tessuti. Negli astrociti portatori di APOE4, soprattutto in presenza di beta-amiloide o di segnali infiammatori, la produzione della proteina aumenta e il suo accumulo attorno ai vasi diventa disordinato. Nei topi con APOE4 i depositi risultavano circa il doppio rispetto a quelli osservati nei portatori della variante più comune, insieme a segnali di una barriera meno impermeabile. Quantità maggiori di fibronectina sono state rilevate anche nel liquido cerebrospinale di persone con Alzheimer.
Secondo i ricercatori, l’eccesso di questa proteina potrebbe interferire con alcuni fattori di crescita necessari a mantenere integra la barriera. Nei pesci zebra, l’aumento della fibronectina prodotta dagli astrociti era sufficiente a favorire la fuoriuscita di sostanze dai vasi. Ridurre la proteina, oppure ripristinare i segnali coinvolti con molecole sperimentali, migliorava invece la tenuta della barriera nei modelli di laboratorio e negli animali.
Il risultato si collega a precedenti osservazioni genetiche: alcune persone con APOE4 e una rara variante del gene della fibronectina sembrano essere più resistenti alla malattia. Il nuovo studio propone quindi un possibile meccanismo biologico, ma non dimostra un rapporto definitivo né spiega da solo perché alcune persone si ammalino e altre no.
Indicazioni e limiti della ricerca
Per chi porta APOE4, il messaggio principale è che il rischio genetico non equivale a una condanna. Il lavoro rafforza l’ipotesi che la salute dei vasi cerebrali possa avere un ruolo, ma non dimostra che uno specifico stile di vita modifichi i livelli di fibronectina. Restano comunque importanti le misure già associate alla protezione della salute vascolare: controllare pressione e glicemia, non fumare, muoversi con regolarità, dormire a sufficienza e seguire le terapie prescritte per ipertensione e diabete.
Lo studio presenta anche limiti rilevanti. Oggi non esistono terapie basate sulla fibronectina né esami utili a misurarla per la prevenzione. I risultati provengono soprattutto da cellule e animali, mentre il campione di tessuto umano era limitato. Diabete e ipertensione potrebbero inoltre aver influenzato i dati. Non è stato valutato l’effetto sui processi di memoria o sulle capacità cognitive. Infine, poiché la fibronectina svolge funzioni importanti anche nella guarigione delle ferite, intervenire su questa proteina senza provocare effetti indesiderati sarà una sfida. Serviranno dunque ulteriori studi sull’uomo per verificare il valore clinico dell’ipotesi.
Il lavoro è intitolato Fibronectin mediates APOE4-driven blood–brain barrier dysfunction in Alzheimer’s disease ed è stato pubblicato su Nature Aging. Il DOI è 10.1038/s43587-026-01204-0.
