La steatosi, cioè l’accumulo di grasso nel fegato, può rimanere silenziosa per anni. In alcuni casi, però, evolve in infiammazione e fibrosi, la formazione di cicatrici nel tessuto. Un nuovo studio ha analizzato uno dei meccanismi cellulari che potrebbero spiegare perché la malattia progredisca in alcune persone e non in altre, concentrandosi sull’enzima UBE2N.
La forma più grave della malattia metabolica è la steatoepatite metabolica, oggi indicata anche con l’acronimo MASH. È associata a sovrappeso, diabete e altre alterazioni del metabolismo. In questa condizione, il grasso non si limita ad accumularsi, ma danneggia le cellule e può favorire lo sviluppo di fibrosi.
Il ruolo di UBE2N nelle cellule
I ricercatori hanno studiato l’enzima in cellule epatiche umane e di topo con steatoepatite. In seguito hanno osservato topi alimentati con una dieta di tipo occidentale, ricca di grassi e zuccheri, modificati geneticamente per produrre quantità inferiori o superiori di UBE2N.
Nelle cellule malate i livelli dell’enzima risultavano ridotti. Nei topi privi di UBE2N nel fegato, la dieta occidentale provocava un danno più marcato, con maggiore infiammazione e fibrosi. Quando invece l’enzima veniva aumentato, il tessuto epatico mostrava un equilibrio più favorevole.
Il meccanismo proposto riguarda i mitocondri, le strutture cellulari che producono energia. Se si danneggiano, devono essere rimossi attraverso la mitofagia, un processo di riciclo e pulizia. Secondo i dati, UBE2N aiuta la proteina p62 a raggiungere i mitocondri deteriorati e a favorirne l’eliminazione. In assenza dell’enzima, p62 si accumula nel posto sbagliato e attiva segnali che portano alla morte disordinata delle cellule, alimentando l’infiammazione.
Nei topi, il danno si riduceva quando veniva eliminata anche p62. Il risultato suggerisce che l’accumulo di questa proteina possa rappresentare un passaggio importante nel processo patologico, ma non dimostra ancora che lo stesso meccanismo determini la progressione della malattia nelle persone.
Che cosa significa per i pazienti
Il lavoro indica UBE2N e p62 come possibili bersagli per la ricerca di terapie future. Tuttavia, gran parte delle prove arriva da esperimenti condotti su topi geneticamente modificati. Anche il dato osservato nelle cellule umane, dove l’enzima risulta ridotto, mostra un’associazione e non prova un rapporto di causa ed effetto.
Al momento non esistono farmaci o integratori capaci di intervenire su questo meccanismo. Serviranno studi clinici per valutarne l’efficacia e la sicurezza. Per chi ha ricevuto una diagnosi di fegato grasso, quindi, le indicazioni restano quelle già consolidate: perdita di peso graduale in caso di sovrappeso, alimentazione con meno zuccheri aggiunti e cibi ultraprocessati, attività fisica regolare, attenzione all’alcol e controllo di glicemia e pressione.
Il medico può valutare la situazione individuale e stabilire se siano necessari ulteriori esami o approfondimenti. Lo studio è stato pubblicato su Nature Metabolism con il titolo UBE2N deficiency contributes to MASH development via p62-regulated mitophagy and PANoptosis, DOI 10.1038/s42255-026-01590-0.
