Un nuovo studio di biologia cellulare chiarisce uno dei possibili motivi per cui alcuni farmaci antitumorali sperimentali provocano effetti collaterali importanti. Al centro della ricerca c’è WEE1, una proteina già considerata un bersaglio per diverse terapie oncologiche mirate. I risultati indicano che la molecola non interviene soltanto nella fase finale della divisione cellulare, ma svolge un ruolo anche quando una cellula esce da uno stato di riposo e si prepara a duplicare il proprio DNA.
WEE1 funziona normalmente come un freno del ciclo cellulare: blocca temporaneamente la divisione quando il materiale genetico presenta danni, lasciando il tempo necessario per le riparazioni. Molte cellule tumorali, caratterizzate da difetti genetici, dipendono in modo particolare da questo meccanismo. Gli inibitori di WEE1 mirano quindi a rimuovere il freno e a spingere le cellule malate verso una divisione prematura, fino all’autodistruzione. Nelle sperimentazioni, tuttavia, sono emerse tossicità inattese e in alcuni casi alcuni studi sono stati sospesi.
Il ruolo di WEE1 nella ripresa cellulare
Attraverso modelli matematici, osservazioni su singole cellule e test biochimici, i ricercatori hanno esaminato ciò che accade quando una cellula quiescente torna a proliferare. In questa fase, WEE1 controlla l’attività del complesso APC/C-CDH1, incaricato di eliminare specifiche proteine. Quando WEE1 viene bloccata da un farmaco, il sistema di smaltimento può restare attivo oltre il momento opportuno.
Il risultato è un’alterazione della preparazione alla duplicazione del DNA. La cellula accumula danni genetici e livelli anomali della proteina regolatrice p21, fino a non riuscire più a procedere correttamente nel ciclo cellulare. Secondo lo studio, questo meccanismo potrebbe contribuire a spiegare perché i tessuti sani che si rigenerano con continuità siano particolarmente vulnerabili: il farmaco ostacola le cellule proprio nel momento in cui escono dal riposo per moltiplicarsi.
Possibili indicazioni per la medicina di precisione
La ricerca offre anche un’indicazione per rendere più selettivo l’impiego futuro di questi trattamenti. Le cellule che presentano livelli naturalmente più bassi del complesso APC/C-CDH1 o della proteina p21 sono risultate più sensibili agli inibitori di WEE1. Se il dato sarà confermato da ulteriori studi, l’analisi delle caratteristiche molecolari di un tumore potrebbe aiutare a individuare i pazienti più esposti a un beneficio.
In prospettiva, questa selezione potrebbe consentire di valutare dosi più contenute e ridurre il rischio di danneggiare i tessuti sani. Si tratta però di un risultato ancora preliminare: il lavoro è stato condotto su linee cellulari e attraverso test di laboratorio. Saranno necessari studi su modelli animali e, successivamente, sull’essere umano prima di qualsiasi applicazione clinica. La scoperta, pubblicata su Nature con il titolo WEE1 opposes APC/CCDH1 activity to promote S phase entry, non modifica dunque le terapie oggi disponibili e non costituisce un’indicazione pratica per i pazienti.
