Per molte persone che assumono una terapia contro il colesterolo, la comparsa di crampi, debolezza o dolore agli arti può diventare un motivo di preoccupazione. Un nuovo studio di biologia strutturale ha analizzato uno dei possibili meccanismi alla base di questi disturbi, osservando il modo in cui l’atorvastatina può interagire con una proteina presente nei muscoli scheletrici.
Le statine agiscono principalmente sul fegato, dove bloccano un enzima coinvolto nella produzione di colesterolo. Secondo i ricercatori, però, l’atorvastatina può legarsi anche al recettore della rianodina RyR1, una proteina che funziona come un canale per il calcio e regola il rilascio di questo minerale necessario alla contrazione muscolare.
Come si altera il canale del calcio
Grazie alla crio-microscopia elettronica, gli scienziati hanno osservato che l’interazione avverrebbe in più fasi. Una prima molecola del farmaco si inserisce nel canale quando è chiuso e ne favorisce l’apertura. Successivamente, altre due molecole si affiancano alla prima: il gruppo di tre molecole esercita un’azione meccanica sulla struttura della proteina e può spalancare il poro.
Se il canale resta aperto in modo anomalo, il calcio può fuoriuscire continuamente dai depositi cellulari. Questo squilibrio può compromettere il funzionamento delle fibre e contribuire alla comparsa di dolori, crampi e debolezza muscolare. Nei casi più rari e gravi, il fenomeno può essere associato alla rabdomiolisi, un danno importante del tessuto muscolare.
Il possibile ruolo della predisposizione genetica
Le analisi hanno inoltre evidenziato una differenza legata alla genetica. In proteine portatrici di una specifica variante, il canale è apparso più instabile e più facile da aprire in presenza del farmaco. Una predisposizione ereditaria potrebbe quindi rendere alcuni pazienti più sensibili a questo effetto, spiegando almeno in parte perché la tollerabilità delle statine non sia uguale per tutti.
Il recettore presente nel muscolo cardiaco ha invece una struttura leggermente diversa, che ostacola l’aggancio dell’atorvastatina. Questo elemento potrebbe spiegare perché il cuore non risulti esposto allo stesso specifico meccanismo osservato nei muscoli scheletrici.
I risultati vanno comunque interpretati con cautela. L’esperimento è stato condotto in laboratorio su proteine purificate di conigli e suini, non su persone. Inoltre, per visualizzare l’interazione molecolare, sono state utilizzate concentrazioni del farmaco molto superiori a quelle normalmente presenti nel sangue durante una terapia, insieme a sostanze come la caffeina per favorire l’apertura dei canali.
Lo studio non modifica quindi le indicazioni pratiche per chi sta seguendo una cura. In caso di disturbi muscolari è importante parlarne con il medico e non interrompere autonomamente il trattamento. Il curante può valutare un aggiustamento del dosaggio o il passaggio a un’altra molecola. La ricerca potrebbe inoltre favorire, in futuro, lo sviluppo di farmaci capaci di mantenere l’effetto sul colesterolo riducendo l’interazione con i recettori muscolari. Il lavoro è stato pubblicato su Nature Communications con il titolo Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets.
