Un nuovo studio ha individuato un possibile meccanismo con cui alcuni tumori della testa e del collo riescono a sfuggire al sistema immunitario. La ricerca si è concentrata sulla via di segnalazione Hippo, un sistema che nelle cellule sane contribuisce a controllare la crescita dei tessuti. Quando questo freno molecolare è alterato da mutazioni genetiche, le proteine YAP e TAZ diventano iperattive e possono favorire la proliferazione tumorale.
I ricercatori hanno analizzato i dati clinici di oltre 1.600 pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che rimuovono alcuni dei segnali capaci di bloccare la risposta delle difese dell’organismo. A questa analisi hanno affiancato esperimenti su cellule tumorali coltivate in laboratorio e su modelli animali, per verificare in che modo le alterazioni della via Hippo influenzassero il rapporto tra tumore e sistema immunitario.
Il doppio meccanismo con cui il tumore si protegge
Le cellule con una via Hippo compromessa accumulano numerosi danni al DNA e mostrano una marcata instabilità genomica. Il risultato è un numero elevato di mutazioni, una caratteristica che in teoria dovrebbe renderle più riconoscibili come anomale da parte delle difese immunitarie.
Secondo i risultati, però, le proteine YAP e TAZ iperattive attivano contemporaneamente una strategia di protezione. Stimolano infatti la produzione di PD-L2 e, in parte, di PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali. Queste molecole contribuiscono a disattivare i linfociti T, impedendo loro di aggredire efficacemente la malattia. Negli esperimenti, la rimozione dello scudo molecolare o il blocco dei circuiti che lo attivano ha permesso ai linfociti di tornare a distruggere le cellule tumorali.
Il confronto tra i pazienti ha mostrato che chi presentava mutazioni nei geni coinvolti nella via Hippo aveva, in media, un carico mutazionale più elevato e una risposta migliore all’immunoterapia rispetto alle persone senza quelle alterazioni. L’ipotesi è che i farmaci riescano a neutralizzare almeno in parte il meccanismo di protezione, lasciando esposte cellule che, a causa delle numerose anomalie del DNA, possono essere più facilmente riconosciute dal sistema immunitario.
Risultati promettenti, ma ancora da confermare
Gli autori sottolineano tuttavia la necessità di interpretare i dati con cautela. Nei pazienti è stata osservata una correlazione statistica, ma non una prova definitiva di un rapporto di causa-effetto. Le analisi cliniche non includevano misurazioni dirette dei livelli di PD-L2 né della presenza di cellule immunitarie all’interno degli stessi tessuti tumorali.
Inoltre, la parte più dettagliata del meccanismo è stata studiata in colture cellulari e nei topi. I farmaci immunoterapici comunemente utilizzati non sono stati testati direttamente in un sistema immunitario completo nell’ambito di questi esperimenti. Per questo i risultati non modificano, nell’immediato, le decisioni terapeutiche e non indicano la necessità di richiedere test genetici al di fuori dei percorsi già validati.
La ricerca offre comunque nuovi elementi per lo sviluppo della medicina di precisione. Se studi clinici futuri confermeranno l’associazione, le alterazioni della via Hippo potrebbero diventare biomarcatori utili per individuare i pazienti più propensi a rispondere all’immunoterapia o per progettare combinazioni di farmaci più mirate. Il lavoro è stato pubblicato su Communications Biology con il titolo Dysregulation of the Hippo pathway enhances PD-L2 transcription to promote immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma, DOI 10.1038/s42003-026-11092-0.
