Le terapie CAR-T hanno cambiato il trattamento di alcuni tumori del sangue, ma nei tumori solidi la loro efficacia resta più limitata. Una ricerca pubblicata su Nature Biomedical Engineering suggerisce che, oltre alle molecole presenti sulla superficie delle cellule e alle loro caratteristiche genetiche, anche il modo in cui queste cellule si comportano fisicamente nell’ambiente possa influenzare la risposta all’immunoterapia.
Lo studio si è concentrato sulla morbidezza di alcune cellule cancerose. I ricercatori hanno osservato che quelle cresciute in un ambiente più soffice risultavano meno vulnerabili all’attacco delle CAR-T, linfociti modificati in laboratorio per riconoscere bersagli specifici. Per analizzare il fenomeno è stato sviluppato uno strumento genetico capace di lasciare una traccia stabile nelle cellule che avevano risposto a determinate condizioni meccaniche.
Cellule più adattabili e difficili da eliminare
Il sistema ha permesso di individuare e isolare le cellule che avevano sperimentato quello stato fisico. Le analisi hanno mostrato caratteristiche compatibili con un profilo simile a quello delle cellule staminali tumorali, considerate più adattabili e potenzialmente coinvolte nella crescita della malattia e nelle recidive.
Queste cellule presentavano programmi biologici associati a invasività, risposta agli stress ambientali e maggiore capacità di sopravvivenza. Allo stesso tempo erano meno sensibili alle CAR-T. I dati non dimostrano che la morbidezza sia l’unica responsabile della resistenza, ma indicano che lo stato meccanico della cellula potrebbe contribuire a renderla più difficile da colpire.
Un bersaglio artificiale per le CAR-T
La strategia sperimentata dai ricercatori mira a trasformare questa caratteristica in un punto vulnerabile. Le cellule riconosciute dal sistema genetico per la loro risposta alla morbidezza sono state modificate affinché iniziassero a esprimere CD19, un bersaglio già utilizzato in alcune terapie CAR-T contro tumori del sangue.
In questo modo, cellule inizialmente poco riconoscibili diventavano visibili alle CAR-T dirette contro CD19. Nei test condotti in colture cellulari e modelli animali, l’approccio ha migliorato l’eliminazione delle cellule più resistenti. L’idea, quindi, non è limitarsi a individuare bersagli già presenti, ma provare a farne comparire uno nelle cellule considerate più difficili da trattare.
Il risultato resta però preliminare. La ricerca è stata svolta in laboratorio e sugli animali, non su pazienti, e non dimostra ancora che la tecnica possa superare la resistenza dei tumori solidi nella pratica clinica. Bisognerà valutare quali forme tumorali potrebbero trarne beneficio e quali rischi potrebbe comportare una simile manipolazione genetica.
Il dato centrale è che alcune cellule cancerose resistenti possono essere individuate anche attraverso il loro stato meccanico. Nei modelli sperimentali, questa informazione è stata sfruttata per renderle attaccabili dal sistema immunitario. Si tratta di un possibile nuovo filone di ricerca, ma non di una terapia già disponibile. Il lavoro originale è intitolato Identifying and reprogramming softness-driven cancer stem-like cells overcomes CAR-T cell resistance in solid tumours e ha DOI 10.1038/s41551-026-01722-7.
