L’immunoterapia aiuta il sistema immunitario a riconoscere e contrastare il tumore, ma non funziona allo stesso modo in tutti i pazienti. La risposta è spesso limitata nei tumori solidi, compresi quelli dell’intestino. Un nuovo studio pubblicato su Nature Immunology ha analizzato il ruolo delle risorse energetiche disponibili nell’ambiente tumorale, concentrandosi sulla proteina PPARδ.
Attorno a una massa tumorale si crea infatti un ambiente povero di nutrienti e ricco di segnali capaci di indebolire le difese. Le cellule malate e i linfociti T, incaricati di riconoscere ed eliminare le anomalie, competono per la stessa energia. PPARδ è un fattore di trascrizione: percepisce la presenza di grassi e regola l’attività di numerosi geni, compresi quelli che consentono di utilizzare i lipidi come combustibile.
Un effetto diverso a seconda delle cellule
Secondo i risultati, l’attivazione di PPARδ produce effetti opposti in base al tipo di cellula coinvolta. Nei modelli sperimentali, quando la proteina è attiva nelle cellule tumorali, la malattia tende a crescere più rapidamente e la risposta immunitaria risulta meno efficace. Quando invece viene attivata nei linfociti T, la crescita del tumore viene frenata. Questo effetto sembra prevalere anche quando PPARδ è attiva contemporaneamente nelle cellule malate.
Nei linfociti, la proteina favorisce una riorganizzazione del materiale genetico che li prepara all’attacco e aumenta la capacità di produrre energia bruciando grassi. In questo processo è coinvolto l’enzima Cpt1a. Disporre di maggiori riserve energetiche può aiutare le cellule immunitarie a resistere più a lungo alla competizione con il tumore.
Per verificare l’ipotesi, i ricercatori hanno trasferito linfociti con PPARδ attivata in topi colpiti da un tumore del colon metastatico normalmente non sensibile all’immunoterapia. Negli animali, la malattia è diventata sensibile agli inibitori dei checkpoint, farmaci che rimuovono alcuni freni alla risposta immunitaria. L’attivazione della proteina in laboratorio, attraverso un farmaco o modifiche genetiche, ha inoltre migliorato il funzionamento di cellule CAR-T umane modificate per riconoscere il tumore.
Risultati ancora lontani dalla pratica clinica
Lo studio non dimostra però l’efficacia del trattamento nelle persone. I dati provengono da animali, cellule coltivate e modelli tumorali realizzati in laboratorio; nessun paziente è stato trattato con questo approccio. Restano quindi da chiarire sicurezza, modalità di somministrazione e possibili applicazioni nei diversi tipi di tumore.
La prudenza è necessaria anche perché PPARδ può favorire la malattia quando viene attivata nelle cellule sbagliate. Un’eventuale terapia dovrebbe quindi agire in modo selettivo sui linfociti, un obiettivo ancora complesso. Inoltre, lo studio non indica che modificare l’alimentazione o aumentare il consumo di grassi possa attivare la proteina in modo mirato: non esistono integratori o farmaci approvati per farlo. Eventuali cambiamenti a terapia o dieta vanno discussi con l’oncologo.
Il risultato suggerisce una possibile nuova direzione per potenziare l’immunoterapia: non solo rendere le difese più capaci di riconoscere il tumore, ma anche aiutarle a mantenere l’energia necessaria per restare attive. L’ipotesi dovrà ora essere verificata attraverso studi clinici su pazienti.
