Nel dibattito sull’Alzheimer l’attenzione si è concentrata per decenni sulla beta-amiloide, il frammento proteico che può accumularsi nel cervello formando le placche. Un nuovo articolo di prospettiva propone però di esaminare più da vicino un’altra porzione della stessa proteina, chiamata P3 e a lungo considerata poco rilevante per la malattia.
La beta-amiloide deriva dal taglio di una proteina più grande, il precursore dell’amiloide, effettuato da specifici enzimi. Quando il taglio avviene in un punto diverso si forma P3, un frammento più corto. Per molto tempo è stato ritenuto uno scarto innocuo, anche perché sembrava avere una scarsa tendenza ad aggregarsi. Secondo le stime disponibili, tuttavia, i neuroni ne producono circa il doppio rispetto alla beta-amiloide.
Gli esperimenti sul frammento P3
Il lavoro pubblicato su ChemBioChem non è uno studio clinico e non coinvolge pazienti. Si tratta di un’analisi che riunisce esperimenti degli autori, risultati di altri gruppi e simulazioni al computer. In provetta, P3 ha mostrato una maggiore velocità di aggregazione rispetto alla beta-amiloide, formando sia piccoli gruppi di molecole, chiamati oligomeri, sia strutture più lunghe, le fibrille.
I ricercatori hanno osservato inoltre che P3 può legarsi alla beta-amiloide e generare aggregati misti, capaci di formarsi a concentrazioni inferiori rispetto a quelli composti esclusivamente da beta-amiloide. In colture di cellule nervose il frammento ha evidenziato segnali di potenziale tossicità, generalmente più contenuta rispetto a quella della beta-amiloide. Tra i possibili meccanismi vengono indicati danni alla membrana cellulare, stress ossidativo e attivazione dell’infiammazione.
Una parte delle osservazioni è stata confermata da un laboratorio indipendente. Gli autori propongono di definire P3 amiloide alfa e ritengono che il frammento debba essere preso in considerazione nell’interpretazione dei meccanismi dell’Alzheimer. L’ipotesi potrebbe contribuire a spiegare perché numerose sperimentazioni rivolte soltanto alla beta-amiloide abbiano prodotto risultati inferiori alle attese, mentre gli anticorpi approvati più di recente hanno mostrato benefici reali ma limitati.
Servono conferme nel cervello umano
Il risultato più importante del lavoro è però anche il suo principale limite. Le evidenze arrivano da provette, colture cellulari e modelli teorici: non dimostrano che P3 abbia lo stesso ruolo nel cervello delle persone con Alzheimer. Non è ancora chiaro quanto il frammento sia presente nei depositi dei pazienti né quale peso abbia nello sviluppo della malattia.
La misurazione è complessa perché P3 è una porzione della beta-amiloide e per distinguerli servono metodi chimici ancora da sviluppare. Gli autori indicano quindi come prossimo passaggio lo studio dei tessuti cerebrali di persone malate. Il lavoro non introduce nuovi test, cure o indicazioni di prevenzione: presenta una ipotesi scientifica preliminare che dovrà essere verificata con ulteriori ricerche. Le raccomandazioni generali per la salute del cervello restano invariate.
La fonte scientifica è l’articolo Amyloid Alpha: The Neglected Cousin of Amyloid Beta, pubblicato su ChemBioChem, DOI 10.1002/cbic.202500912.
