Nel percorso di fecondazione assistita aumentare la quantità di farmaco non significa necessariamente aumentare le possibilità di successo. Un’analisi condotta su oltre 21 mila cicli suggerisce infatti che l’esposizione cumulativa più elevata a clomifene possa essere associata a un incremento di alcuni esiti sfavorevoli, senza un vantaggio evidente in termini di nascite vive.
Lo studio, osservazionale e retrospettivo, ha utilizzato i dati di un registro nazionale statunitense relativi a cicli con embrioni freschi e ovociti della stessa paziente. In tutti i casi era stato impiegato clomifene per la stimolazione dell’ovulazione. I ricercatori hanno suddiviso le partecipanti in quattro gruppi, sulla base della dose cumulativa: da meno di 500 milligrammi fino a 1.000 milligrammi o più.
I risultati dell’analisi
Gli esiti considerati comprendevano gravidanza, aborto spontaneo, nascita viva, gravidanza multipla, parto pretermine e morte fetale. Il segnale più consistente riguarda l’aumento dell’aborto spontaneo nei gruppi esposti alle dosi intermedie più alte rispetto a quello con il dosaggio più basso. È stata osservata inoltre una crescita graduale delle gravidanze multiple, associate a un rischio maggiore di complicazioni per la gestante e per i neonati.
Nel gruppo sottoposto alla dose più alta la morte fetale appariva più frequente, ma il numero ridotto di casi rende le stime poco precise. Il dato, quindi, merita attenzione ma non consente di trarre una conclusione affidabile da solo. Soprattutto, le dosi maggiori non sembravano aumentare il numero di nascite vive: al possibile incremento dei rischi non corrispondeva un beneficio chiaro sull’esito finale del trattamento.
Il risultato non significa che il clomifene sia pericoloso in generale. Si tratta di un farmaco utilizzato da tempo e che può avere un ruolo nelle terapie per l’infertilità. Il messaggio riguarda piuttosto l’opportunità di valutare con attenzione l’eventuale aumento dell’esposizione: intensificare il trattamento oltre determinate soglie potrebbe non offrire vantaggi proporzionati e potrebbe aumentare alcuni rischi.
Un’associazione, non una prova di causa
I risultati non possono essere trasformati in una regola valida per tutte le pazienti. L’analisi riguarda uno specifico contesto di fecondazione assistita e non stabilisce quale sia la dose corretta per ogni situazione. Le informazioni sul dosaggio, inoltre, erano disponibili solo per una quota ridotta dei cicli presenti nel registro. Questo elemento può aver introdotto distorsioni.
I gruppi analizzati non erano completamente sovrapponibili: tra chi riceveva dosi più alte erano più frequenti l’obesità, i trattamenti precedenti e alcune diagnosi di infertilità. Mancavano anche informazioni su altri farmaci utilizzati, sullo spessore dell’endometrio e su alcune caratteristiche del trasferimento embrionario. Per questi motivi lo studio documenta un’associazione, ma non dimostra un rapporto di causa-effetto.
La conclusione più prudente è che, nei cicli esaminati, l’uso cumulativo più elevato di clomifene richiede una valutazione personalizzata. Prima di modificare un protocollo, è importante discutere con il medico i benefici attesi, i possibili effetti indesiderati e le caratteristiche individuali del trattamento. La ricerca è stata pubblicata su BMJ Open con il titolo Dose-dependent perinatal risks of clomiphene citrate in US IVF cycles: a national cohort study, 2004–2021. DOI: 10.1136/bmjopen-2025-115285.
